11月3日，中国科学院上海营养与健康研究所王跃祥团队、华大基因智惠医学研究院吴逵团队和上海交通大学附属仁济医院曹晖团队在Nature Communications在线发表了题为Genomic and Transcriptomic Landscape of Human Gastrointestinal Stromal Tumors的研究论文。该研究提供了胃肠间质瘤基因组和转录组全景图，提出了基于多组学的分子分型，鉴定出新型抑癌基因YLPM1, 为GIST的发病机制和精准治疗提供了新的视角和策略。
原发于间叶组织的恶性肿瘤统称为肉瘤，肉瘤有至少70种病理类型。尽管胃肠间质瘤（GIST）是最常见的肉瘤，癌症基因组图谱（TCGA）肉瘤专项并没有包含GIST。临床上GIST恶性程度差异大，如有的小GIST呈“惰性”，长期不会进展，而有的GIST进展快，易转移。前期GIST遗传学研究已经鉴定出一些驱动基因，如DMD、DEPDC5、MAX和SETD2等，但是GIST系统性的基因组和转录组图谱尚无报道。
研究纳入了通过DNA/RNA、病理和二代测序质控的来自105位患者的117例GIST，发现GIST肿瘤突变负荷低，但存在广泛的拷贝数变异，并且随着恶性程度增高，遗传学变异增加。染色体碎裂（chromothripsis）和突变阵雨（kataegis）等复杂遗传学变异富集于原发高危和转移GIST。研究进一步鉴定出新型抑癌基因YLPM1,并证明YLPM1失活通过增强氧化磷酸化促进GIST生长和进展。利用来自同一病人不同转移灶和原发/转移配对肿瘤，证明转移GIST具有复杂的遗传学异质性。最后，作者整合转录组、基因组和拷贝数组数据提出了新的分子分型，四种分子亚型具有不同的基因组、表达谱、免疫学以及临床特性，提出并验证了亚型特异性治疗策略，指出C1亚型单纯手术切除病人即可长期获益，C2亚型（小肠间质瘤）而不是C3亚型（胃间质瘤）有望获益于免疫治疗，C3亚型（免疫荒漠型）适合KIT抑制剂和CDK4/6抑制剂的联合治疗，C4亚型将获益于PDGFRA的分子靶向治疗。
中国科学院上海营养与健康研究所博士毕业生谢飞飞、芦晓晶和刘晓筱，华大基因智惠医学研究院罗淑贞、刘栋兵，上海交通大学附属仁济医院汪明为该论文的共同第一作者，王跃祥、吴逵、曹晖和王思敏为论文的共同通讯作者，该工作还受到上海交通大学附属仁济医院病理科沈艳莹博士、汤道强博士，中国科学院上海营养与健康研究所黄涛研究员、嘉兴第一医院何屹教授和河南科技大学李可博士的支持和帮助。此项成果得到了国家自然科学基金、科技部重点研发计划专项、上海市科委重点项目和国家资助博士后计划的支持，也得到了营养与健康所所级公共技术中心分析测试技术平台、实验动物技术平台的支持。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-53821-1
图：胃肠间质瘤基因组和转录组图谱，新型分子分型及干预策略
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